导语 乳腺癌在传统三种分型的基础上，近年来发展出一些新的分子分型，其中HER2低表达在T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201等新药出现之后成为热门概念。由于临床尚无相应的治疗药物，HER2低表达还是一个相对宽泛的概念，究竟有多少HER2表达可算作HER2低表达且对药物有效，尚无标准可言。ADC Academy有幸邀请到在ADC药物临床研发领域有丰富经验的复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，基于2021 SABCS发布的DAISY研究数据，解读HER2低表达的边界问题。 张剑 教授 专家简介 50%乳腺癌患者为HER2低表达，T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201可能改写治疗实践 HER2低表达并不是全新的概念，此前HER2阳性的标准是以曲妥珠单抗的疗效为基础进行判断，而HER2 3+或HER2 2+/ISH+的患者对曲妥珠单抗有效，因此这就成为HER2阳性的标准，也称为HER2高表达，整体乳腺癌人群占比约15%。HER2低表达的患者处于HER2无表达和高表达之间，一般认为是HER2 1+或HER2 2+/ISH-的患者，按照这个定义大约50%左右的乳腺癌患者为HER2低表达。所以HER2低表达是很大的一个群体，当针对性的有效药物出现时，很快便受到广泛关注。 图1. HER2低表达在乳腺癌中的比例 传统的抗HER2药物对HER2低表达人群无效，临床按照HR+或TNBC进行治疗。直到DS-8201等新型抗HER2药物的出现，HER2低表达的抗HER2治疗又重新回到乳腺癌领域专家的视野。在I期临床研究DS-8201-A-J101中，入组了54名HER2低表达晚期乳腺癌患者，这些患者经过多种方案中位治疗线数达7线后，DS-8201治疗的ORR依旧达到37%，mPFS达到11.1个月，这使DS-8201具有改变当前乳腺癌治疗分子分型临床实践的潜力。 图2. I期临床研究中，DS-8021在HER2低表达乳腺癌表现出突破性疗效 DAISY研究探索HER2低表达边界，DS-8201在HER2 0、低表达和高表达均有效 基于A-J101、DB01和DB03研究，DS-8201在HER2阳性和HER2低表达均表现出突破性的疗效，2021 SABCS公布的DAISY研究则是在此背景下进行的一项开放性多中心II期临床研究，以期评估DS-8201在HER2高表达、低表达和HER2 0患者的疗效，并探索DS-8201耐药的机制以及与疗效和耐药相关的生物标志物。 图3. DAISY研究的试验方案 DAISY研究计划入组162例晚期乳腺癌患者，根据HER2检测的结果分别进入HER2高表达、低表达和HER2 0三个队列中接受DS-8201治疗，主要研究终点是最佳客观缓解率（BOR）。截止到2021年10月19日，共入组186例患者，在可评估的179例患者中，68例为HER2高表达，78例为HER2低表达，38例为HER2 0。整体人群的中位治疗线数为5线，71.5%的患者为HR+。结果显示，整体人群的BOR为48.6%，mDOR为8.5个月，mPFS为7个月。从队列1到队列3，随着HER2表达水平的降低，DS-8201的疗效逐渐减低，BOR分别为70.6%、37.5%和29.7%，mDOR为9.7、7.6和6.8个月，mPFS为11.1、6.7和4.2个月。 图4. DAISY研究，DS-8021在HER2高表达、低表达和HER2 0乳腺癌均有效 尽管疗效有所下降，但看起来没有HER2表达的HER2 0患者也显示出有效性，达到接近30%的ORR。DS-8201作为新一代ADC药物，由于其高DAR、高活性载药和强效旁观者效应，使其在HER2低表达乳腺癌中取得突破性进展。但如果没有HER2的表达，DS-8201作为ADC药物如何进入肿瘤细胞发挥作用？DAISY研究作为一个探索性的II期研究有很多数据值得关注。 HER2 0并非HER2完全阴性，DS-8201对0和1+之间的患者有效 根据2018年ASCO/CAP指南，根据染色强度和完整细胞膜染色数的百分比，将HER2检测的IHC结果分为0、1+、2+和3+，其中无染色或微弱染色的不完整细胞膜染色且染色肿瘤细胞≤10%，这样的结果为IHC 0。可以看出，IHC 0的肿瘤其实并非完全没有HER2表达，而是表达更少，表达HER2的细胞占整体肿瘤细胞的比例≤10%。 图5. ASCO/CAP HER2检测指南，IHC HER2 0到3+的标准 DAISY研究中正是将IHC 0定义为HER2-null，即HER2表达的肿瘤细胞≤10%。由于DS-8201的每个抗体携带8个高活性细胞毒载药，识别进入这些表达HER2的肿瘤细胞后可以高效杀伤肿瘤，并通过旁观者效应有效的杀伤周围不表达HER2的肿瘤细胞，从而产生抗肿瘤效应。这可能可以解释为什么DAISY研究中HER2 0的患者也能产生30%的ORR。从这个角度来看，IHC有一点染色的患者都可能对DS-8201的治疗产生疗效。 现有IHC检测，难以精准识别HER2 0和1+ 现有HER2检测的目标主要为识别HER2高表达的患者，经过多年的标准化，检测结果的重复性和一致性已经成熟，从而可以指导临床治疗。但对于HER2低表达甚至HER2 0则不是关注的重点，并且HER2低表达的肿瘤其异质性更强，这为标本取样、处理、染色洗脱等各个流程都带来挑战，甚至病理医师在判读0和1+时也会比较复杂。2013年Am J Clin Pathol杂志曾发表一篇研究，采用IHC和FISH分辨HER2检测的0和1+，其中IHC为0的检测结果在Central Lab和Local Lab之间的一致率仅15%。 图6. IHC检测中HER2 0到3+的染色结果示意图 图7. IHC检测HER2 0的一致率仅15% 因此，尽管DAISY研究中HER2 0患者经过Central Lab检测证实，但其中依然可能包含一部分其实为HER2 1+以上的患者。如果HER2低表达甚至HER2 0在临床治疗中得到应用，会对相应病理检测的技术或质量控制提出新的改善要求。 HER2低表达或HER2 0患者中，HR状态与治疗预后相关 68例HER2高表达患者中HR-者的BOR为79.2%（19/24），HR+者为70.5%；72例HER2低表达的患者中，HR+者BOR为36%（21/58），HR-者为40%（6/15）。HR状态对于HER2高表达和低表达人群对于DS-8201的BOR，没有很大的影响。但对于HER2 0+的患者，HR+的BOR为23%（6/26），而TNBC患者为42%（5/12），HR+的BOR明显更低。 图8. DAISY研究，DS-8021在各组HER2表达水平人群中HR+/HR-的BOR HR+人群的PFS和HER2表达水平相关，HER2高表达、低表达和HER2 0患者的PFS分别为11.0、6.9和4.5个月，而HR-人群对应的PFS分别为12.2、3.5和2.1个月。可以看出在HER2高表达患者中，PFS差异不大；但是在HER2低表达和HER2 0的患者中，HR+患者相比HR-患者的PFS明显更好。但HER2 0患者的OS受到HR状态的影响相对较小（分别为11.6个月和10.3个月），而HR＋HER2低表达患者的OS预后优于HR－HER2低表达患者。 图9. DAISY研究，DS-8021对各组HER2表达水平人群中HR+/HR-的PFS 图10. DAISY研究，DS-8021对各组HER2表达水平人群中HR+/HR-的OS 对于HER2高表达的患者，DB01和DB03研究已证实DS-8201的疗效不受HR状态的影响，这与其不依赖信号通路可克服肿瘤异质性的作用机制相关。这一现象在DAISY研究中再次得到证实。对于HER2低表达或HER2 0的患者，HR-其实属于TNBC，相对HR+患者的预后会更差。在DAISY研究中，对于HR-患者，HER2低表达人群的PFS与HER2 0人群相似，而OS比HER2 0还差，HER2低表达看起来是一个不良的预后因素。此前一项纳入2310例患者的回顾性研究显示，对于早期TNBC患者，HER2低表达患者的预后优于HER2 0患者，3年OS率为90.2%和84.3%。但另一项3689例患者的研究却显示，HER2低表达对晚期TNBC和HR+患者的OS没有影响。结合来看，HER2低表达对患者预后的影响是什么，目前尚无统一结论。而DS-8201在HR+和TNBC中的对HER2低表达患者的疗效是否有差异，需要进一步观察，DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06两项DS-8201在HER2低表达患者中的III期临床研究会提供更多证据（未经平台允许不可以转载和使用文章内容）。
复旦大学附属肿瘤医院 主任医师
肿瘤内科行政副主任/一期病房医疗主任上海市“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟YBCSG主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副召集人上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主任委员中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主任委员国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会 副主任委员乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主任委员上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主任委员CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常务委员
CSCO青年专家委员会 常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases & Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》编委第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇 (《Lancet Oncol》等)荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
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